Kroppen omprogrammerad att reglera blodsockret på egen hand
Forskare vid ett av USA:s mest ansedda universitet har visat att kroppen faktiskt kan omprogrammeras för att återigen kontrollera sitt eget blodsocker. I försök med laboratorieråttor lyckades man återställa normal glykemi – utan dagliga injektioner och utan att permanent slå ut immunförsvaret.
Det handlar om ett nytt koncept för behandling av typ 1-diabetes som på sikt skulle kunna öppna dörren till helt nya terapier för människor. Vid traditionell transplantation av insulinproducerande celler tvingas läkare kraftigt dämpa immunsystemet. Patienten får visserligen ny vävnad, men betalar ett högt pris i form av allvarlig infektionsrisk och andra biverkningar av långvarig immunsuppression.
Teamet vid Stanford University, lett av biologen Seung Kim, valde en helt annan väg. I stället för att brutalt stänga av kroppens försvar försökte de bygga om immunsystemet så att det accepterar transplanterade celler. Försöksdjuren var möss vars bukspottkörtlar slutat producera insulin på grund av en autoimmun reaktion – ett förlopp som liknar det vi ser hos människor med typ 1-diabetes.
Vad forskarteamet vid Stanford faktiskt gjorde
Grundtanken byggde på att skapa ett så kallat kimeriskt immunsystem hos mössen – ett blandat system sammansatt av celler från både givare och mottagare. Ett sådant system har betydligt bättre förutsättningar att tolerera ett transplantat utan att utlösa ett autoimmunt angrepp.
Forskarna kombinerade tre komponenter: antikroppar riktade mot specifika immunceller, en låg stråldos samt läkemedlet baricitinib, som redan används mot andra autoimmuna sjukdomar hos människor. Den här kombinationen förberedde mössens kroppar på att ta emot nya celler.
Därefter fick djuren blodbildande stamceller från en givare, vilka gradvis började bygga om deras immunsystem. På så sätt uppstod en hybrid-försvarsapparat med förmåga att tolerera den transplanterade vävnaden.
Två experiment – två olika utfall
Försöken genomfördes på så kallade NOD-möss, som spontant utvecklar en autoimmun diabetes som liknar den mänskliga. Forskarna utförde två separata försöksserier med olika grupper av djur.
Den första serien omfattade möss i förstadiet till diabetes, alltså innan blodsockret hunnit spåra ur. Den andra serien involverade möss som redan hade fullt utvecklad diabetes med markant förhöjd glykemi.
I den första serien genomgick djuren förberedelseproceduren och fick sedan stamceller från en givare. Hos ingen av dem utvecklades diabetes. Det tyder på att ett ändamålsenligt ombyggt immunsystem kan stoppa den autoimmuna processen innan bukspottkörtelns celler hinner förstöras.
I den andra serien fick redan sjuka möss två saker simultant: blodbildande stamceller och ett transplantat av Langerhanska öar – de cellkluster som producerar insulin. Varje mus med kimeriskt immunsystem återfick normalt blodsocker utan behov av långvariga immunsuppressiva läkemedel.
Därför spelar baricitinib en central roll i forskningen
Baricitinib tillhör gruppen JAK-hämmare och används redan hos människor bland annat mot reumatoid artrit och andra autoimmuna tillstånd. Läkemedlet påverkar de signalvägar som aktiverar immuncellerna.
I diabetesforskningen erbjuder det två viktiga fördelar. För det första är substansen redan godkänd för användning hos människor, vilket innebär att dess säkerhetsprofil delvis är känd. För det andra kan den kombineras med andra metoder för att modifiera immunsystemet, vilket det protokoll som användes hos mössen bekräftade.
Det innebär inte att terapin automatiskt kan överföras till människor, men det förkortar den formella vägen jämfört med en helt ny substans. Läkare och läkemedelsbolag har alltså tillgång till en molekyl med dokumenterade egenskaper.
Särskilt anmärkningsvärt är att möss med kimerisk immunitet inte visade tecken på transplantat-mot-värd-sjukdom – en av de farligaste komplikationerna efter benmärgstransplantationer. Det förbättrar avsevärt hela metodens säkerhetsprofil.
Vad det här innebär för patienter med typ 1-diabetes
Människor med den här formen av diabetes lever idag tack vare insulin. Inte ens de mest avancerade pumparna eller glukosmätarna tar bort sjukdomens orsak – de hjälper bara till att hålla den under kontroll. I bakgrunden pågår hela tiden en fientlig immunreaktion som förstör de insulinproducerande cellerna.
Om det lyckas att permanent omprogrammera immunsystemet hos människor skulle ett scenario med engångstransplantation av celler och ett liv fritt från dagliga insulininjektioner bli möjligt. Dit är det dock mycket långt – Stanfordforskningen rör sig uteslutande på djurmodellsnivå.
Möss reagerar annorlunda på strålning, och diabetesförloppet hos dem ser annorlunda ut. Människan är ett mer komplext system med annan kroppsvikt, livslängd och en rad följdsjukdomar. Innan eventuella humanstudier kan påbörjas måste stråldoser, läkemedelskombinationer och urvalskriterier för patienter förfinas.
Stanfordteamet brottas dessutom med flera grundläggande utmaningar:
- brist på mänskliga organ- och vävnadsdonatorer
- risk för långtidsbiverkningar av strålning
- individuell variation i patienters immunsvar
- behovet av exakt tajming av transplantationen
- krav på standardisering av cellproduktionsprocesser
- höga kostnader för personaliserad behandling
- regulatoriska krav för kliniska prövningar
Hur forskarna planerar att lösa donatorproblemet
Stanfordteamet arbetar parallellt med att helt frigöra sig från klassiska donatorer. Tanken är att odla fram insulinproducerande celler ur pluripotenta stamceller i laboratorium.
Det tillvägagångssättet erbjuder flera potentiella fördelar. Det möjliggör storskalig cellproduktion och skapandet av en bank med Langerhanska öar redo att användas. Teoretiskt ger det också möjlighet att modifiera cellerna så att de syns sämre för ett aggressivt immunsystem.
Andra forskargrupper tar ännu en annan väg och experimenterar med att kapsla in betaceller i specialhöljen. Dessa höljen släpper igenom glukos och insulin men blockerar immunceller. Det är en metod för att kringgå immunproblemet – i kontrast till Stanfords strategi som siktar på att permanent dämpa den överdrivna immunreaktionen.
Begreppet kimeriskt immunsystem har redan idag tillämpningar inom hematologi och onkologi. Vid benmärgstransplantationer strävar läkare medvetet efter ett tillstånd där givar- och mottagarceller samexisterar, eftersom kroppen då bättre tolererar transplantatet och ibland bekämpar tumörer mer effektivt.
Vad den här forskningen innebär för dagens kliniska praxis
För patienter med typ 1-diabetes förändrar den här publikationen ännu inte behandlingen. Det rör sig fortfarande om grundforskning – om än mycket inspirerande sådan för läkare och läkemedelsbolag. Inom medicinen för autoimmuna sjukdomar växer dock en vision fram om en terapi som inte bara dämpar symtom utan faktiskt återställer balansen i immunsystemet.
För den som följer utvecklingen av nya behandlingsmetoder är den viktigaste slutsatsen att forskningens riktning håller på att förändras. I stället för att enbart förfina insulinformer eller pumpteknik siktar man allt oftare på att reparera sjukdomens grundorsak – immunsystemets överdrivna aggression. Om fler forskargrupper bekräftar Stanfordresultaten hos andra arter kan den här strategin i framtiden sammanföras med genterapi och avancerad cellbiologisk ingenjörskonst.
