HPV-relaterad huvud-halscancer ökar – men svarar dåligt på behandling
Läkare ser en snabb ökning av vissa huvud-halscancerformer orsakade av HPV, samtidigt som befintliga behandlingar knappt längre fungerar för många patienter.
Forskare i USA rapporterar nu ett anmärkningsvärt framsteg: genom att stänga av en enda specifik proteinmaskin i cancerceller blir envisa HPV-tumörer plötsligt synliga för immunsystemet. Det öppnar dörren till nya kombinationsbehandlingar med immunterapi för patienter som i dag saknar behandlingsalternativ.
Huvud-halscancer kopplad till HPV – ett växande problem
Onkologer ser allt oftare tumörer kopplade till humant papillomvirus (HPV) i svalg, tunga och munhåla. I USA talar specialister redan om närmast epidemiska antal fall. Även i Europa ökar denna cancertyp, framför allt bland relativt unga vuxna.
HPV-positiva tumörer uppför sig på ett svekfullt sätt. De saknar ofta de igenkänningssignaler på ytan som friska celler använder för att skicka ut larmsignaler. Dessa signaler kallas MHC-I-molekyler (major histocompatibility complex klass I). Utan dessa markörer kan immunförsvarets celler knappt uppfatta att något har gått fel.
Det gör att två viktiga typer av immunförsvarsceller i stort sett förblir inaktiva:
- CD8+ T-lymfocyter – de "prickskytar" som selektivt förstör avvikande celler;
- NK-celler (natural killer cells) – celler som dödar onormala eller infekterade celler utan omsvep.
Immunterapi med så kallade checkpointhämmare, exempelvis anti-PD-1-antikroppar, fungerar enbart om T-cellerna faktiskt kan se sitt mål. Vid HPV-tumörer som gömmer sig slår denna behandling därför regelbundet helt fel.
HPV-positiva huvud-halscancrar kan bokstavligen göra sig osynliga för immunsystemet, vilket gör att till och med modern immunterapi skjuter i blindo.
Hur HPV lurar immunsystemet
Ett forskarteam vid Henry Ford Health och Michigan State University har nu kartlagt exakt hur denna kamouflage fungerar. I experiment publicerade i den vetenskapliga tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences identifierade de en central aktör: proteinet MARCHF8.
HPV styr MARCHF8 på ett sätt som gör att MHC-I-signalerna avlägsnas från cancercellens yta. Det är som om någon skruvar loss alla brandlarm i en byggnad innan elden bryter ut. Utan dessa signaler agerar varken T-celler eller NK-celler nämnvärt, och tumören kan fortsätta att växa ostört.
När forskarna genetiskt slog av MARCHF8 i musmodeller med HPV-positiv huvud-halscancer hände något slående. Cancercellerna fick åter höga nivåer av MHC-I på sin yta. Plötsligt kunde T-cellerna se tumören och gick massivt till angrepp.
Genom att inaktivera MARCHF8 omvandlades svårbehandlade, "kalla" tumörer till "varma" tumörer – fulla av aktiva immunförsvarsceller som angrep cancern.
Från resistenta till känsliga tumörer – vad som hände i mössen
I försöken använde forskarna möss med HPV-positiva tumörer som inte längre svarade på standard-immunterapi med anti-PD-1. Under normala omständigheter fortsätter dessa cancrar att växa trots medicinering.
Efter att MARCHF8 stängts av observerade forskarna bland annat:
- en kraftig ökning av CD8+ T-lymfocyter i och runt tumören;
- fler NK-celler och makrofager i tumörvävnaden;
- en minskning av vissa hämmande immunförsvarsceller som tidigare bromsade försvaret;
- betydligt högre så kallad cytotoxisk aktivitet – det vill säga faktisk dödning av cancerceller.
Hos en del av mössen försvann tumören helt. Hos andra bromsades tillväxten påtagligt. Särskilt anmärkningsvärt var att detta svar uppträdde just hos tumörer som tidigare var okänsliga för immunterapi.
Kombination med befintlig immunterapi förstärker effekten
Forskargruppen testade också kombinationen av MARCHF8-inaktivering och ett anti-PD-1-läkemedel. I det scenariot uppnådde tre av nio möss en långvarig, tumörfri överlevnad. Det låter som ett litet antal, men inom denna typ av extremt resistenta cancerformer räknas det som en stor effekt.
Enligt forskarna förändrar blockeringen av MARCHF8 hela dynamiken i tumörens mikromiljö. Immunförsvarscellerna hämmas inte längre – de aktiveras i stället. Checkpointhämmaren får därmed äntligen ett tydligt mål att arbeta mot.
| Situation | MHC-I på tumörceller | T-cells-aktivitet | Effekt av anti-PD-1 |
|---|---|---|---|
| Utan åtgärd | Låg eller nästan frånvarande | Svag | Begränsad eller ingen effekt |
| MARCHF8 blockerat | Hög | Mycket aktiv | Avsevärt starkare effekt |
På väg mot ett läkemedel som hämmar MARCHF8
Resultaten kommer från djurmodeller och laboratoriearbete, men de pekar ändå ut en tydlig väg framåt. Nästa steg för teamet är att utveckla ett läkemedel som tillfälligt stänger av eller undertrycker MARCHF8 hos människor.
Tanken är att kombinera en sådan hämmare med befintlig immunterapi:
- En MARCHF8-hämmare för att göra tumören igenkännbar igen;
- anti-PD-1 eller liknande preparat för att maximalt aktivera T-cellerna;
- eventuellt kompletterat med strålbehandling eller kemoterapi beroende på sjukdomsstadiet.
För patienter med spridd eller återkommande HPV-positiv huvud-halscancer, där kirurgi eller strålning inte längre är ett alternativ, kan en sådan kombination på sikt betyda skillnaden mellan snabb försämring och flera extra levnadsår.
En riktad MARCHF8-hämmare skulle i praktiken ge immunsystemet en andra chans – tumören blir synlig igen och hamnar inom räckhåll för befintliga behandlingar.
Vad betyder detta för patienter i dag?
Även om resultaten väcker stort intresse i onkologvärlden dröjer det innan patienter kan få en MARCHF8-hämmare på sjukhuset. Dessförinnan krävs bland annat:
- ytterligare säkerhetstester på djur;
- utveckling av en molekyl som tillförlitligt blockerar MARCHF8 hos människor;
- fas 1- och fas 2-studier för att fastställa dosering och biverkningar.
Tills dess består den nuvarande behandlingen av en kombination av kirurgi, strålbehandling, kemoterapi och immunterapi. Intresset för noggrann molekylär diagnostik ökar dock – ju bättre läkarna förstår vilka vägar en tumör använder för att gömma sig, desto mer precist kan framtida läkemedel sättas in.
HPV, vaccination och förebyggande åtgärder
Huvud-halscancer orsakad av HPV hänger nästan alltid samman med infektion av högrisktyper av viruset. Vaccination mot HPV ingår i det svenska vaccinationsprogrammet och erbjuds både flickor och pojkar. Det vaccinet minskar inte bara risken för livmoderhalscancer utan också för vissa former av analcancer och huvud-halscancer.
För vuxna som redan är infekterade löser vaccination inte en befintlig tumör. Förebyggande insatser förblir ändå värdefulla eftersom nya infektioner och ytterligare skador kan förhindras. I kombination med rökstopp, minskat alkoholintag och regelbundna kontroller vid symtom minskar den totala risken avsevärt.
Förklarat: immunterapi, "varma" och "kalla" tumörer
Immunterapi vid cancer handlar om att väcka upp eller avhämma det egna immunsystemet. Checkpointhämmare som anti-PD-1 tar bort bromsen på T-cellerna så att de reagerar kraftigare. Det fungerar bäst vid så kallade "varma" tumörer – ställen där det redan finns många immunförsvarsceller som delvis känner igen tumören.
"Kalla" tumörer innehåller knappt några aktiva immunförsvarsceller eller saknar igenkänningssignaler, som MHC-I-molekylerna. Hos den gruppen fungerar immunterapi ofta dåligt. Strategin kring MARCHF8 riktar in sig exakt på det problemet: forskarna försöker värma upp en kall tumör så att befintliga läkemedel äntligen kan få fäste.
För andra cancertyper som kamouflerar sig på liknande sätt – exempelvis vissa lung- eller tjocktarmscancrar – kan samma princip i förlängningen erbjuda möjligheter. Om läkarna vet vilka proteiner som avlägsnar larmsignalerna kan de utveckla riktade hämmare och på så sätt låta en större grupp patienter dra nytta av immunterapi.
